Wertheim est la ville la plus septentrionale du Bade-Wurtemberg. Elle est située à l'embouchure de la Tauber dans le Main, au pied de l'Odenwald et du Spessart, de l'autre côté du Main. Bordée au nord par le Main, la commune appartient, dans sa partie occidentale, avec le plateau de Wertheim et les vallées profondément encaissées du Main et de la Tauber, à la région naturelle du Spessart gréseux.
